Det övergripande syftet med våra studier är att identifiera och karaktärisera faktorer/mekanismer som bidrar till proteinaggregering och neurotoxicitet i neurodegenerativa sjukdomar, samt att undersöka molekylära strategier genom vilka dessa faktorer/mekanismer kan motverkas.


Polyglutaminsjukdomar är en grupp av nio obotliga neurodegenerativa sjukdomar som alla orsakas av samma typ av mutation. Denna mutation leder till att ett område med glutaminer förlängs i de respektive sjukdomsproteinerna och gemensamma sjukdomsmekanismer har föreslagits för dessa sjukdomar. Efter Huntingtons sjukdom är Spinocerebellär ataxi typ 7 (SCA7) den mest vanligt förekommande polyglutaminsjukdomen i Sverige. I SCA7 sitter det förlängda glutamindomänet i proteinet ataxin-7 (ATXN7) och orsakar nervcellsdöd i främst ögats näthinna, hjärnstammen och lillhjärnan. Detta resulterar i symptom som synnedsättning och muskelförlamning.

 
I vår forskning använder vi ett flertal molekylära, biokemiska och immunologiska metoder i kombination med SCA7 modeller för att studera de molekylära mekanismer som bidrar till minskad nedbrytning och aggregering av muterat ataxin-7. Vi är också intresserade av rollen och regleringen av NADPH-oxidas enzym i polyglutamin-toxicitet.

 

Forskningsprojekt

 1. Att upptäcka och karakterisera molekylära mekanismer som bidrar till minskad nedbrytning och aggregering av muterat ataxin-7


Polyglutaminsjukdomarna kännetecknas av felveckning, minskad nedbrytning och aggregering av det expanderade polyglutaminproteinet. Liknande proteinaggregering kan även iakttagits i många andra neurodegenerativa sjukdomar, t.ex. Parkinsons och ALS. Proteinnedbrytningssystem, såsom ubiquitin-proteasome systemet (UPS) och autofagi, kan bryta ned felveckade och skadade proteiner. Vi studerar hur dessa nedbrytningsvägar fungerar och påverkar nivån av muterat ATXN7 och toxiciteten i SCA7 celler.

 

2. Att studera rollen av NADPH-oxidas enzym i SCA7 nervcellsdöd

 

NADPH-oxidas (NOX) enzymer är transmembranproteiner som kan generera reaktiva syreradikaler (ROS). Under normala, friska förhållanden används de syreradikaler som bildas av NOX enzymer för att kontrollera ett flertal viktiga funktioner t.ex. cellöverlevnad och inflammation. Aktiviteten hos NOX enzymerna måste dock strikt kontrolleras eftersom för höga nivåer av ROS kan orsaka oxidativ stress och därmed skada cellen. De senaste åren har förhöjd NOX aktivetet kopplats till ett antal patologiska tillstånd som kan drabba hjärnan, t.ex. stroke, schizofreni och neurodegenerativa sjukdomar som Amyotrofisk lateral skleros (ALS). Vi studerar rollen och reglering av NOX enzymer i polyglutamin-inducerad nervcellsdöd.

 

Doktorsavhandlingar

Abiodun Ajayi: "Molecular mechanism(s) underlying neurodegeneration in SCA7 disease: Role of NOX enzymes and oxidative stress" (2015)

Xin Yu: "Studies of polyglutamine expanded Ataxin-7 toxicity" (2015)

Fredrik Jeppsson: "Characterization of Diagnostic Tools and Potential Treatments for Alzheimer's Disease - PET ligands and BACE1 inhibitors" (2016)

 

Tidigare doktorander

Xin Yu och Abiodun Ajayi

Xin och Ajayi
Xin och Ajayi


 

 

 

 

 

 

 

 

 

Förslag till examensarbeten (30-60 hp):

I: Studier av hur autofagi regleras och påverkar toxiciteten i SCA7
II: Roll och reglering av NADPH-oxidas enzym och oxidativ stress i polyglutamin-toxicitet
 

Utvalda publikationer

 

Ajayi A., Yu, X., Wahlo-Svedin C., Tsirigotaki G., Karlström V., and Ström AL. (2015). Altered p53 and NOX1 activity cause bioenergetic defects in a SCA7 polyglutamine disease model. BBA Bioenergetics, 1847(4-5); 418–428

Yu X., Muñoz-Alarcón A., Ajayi A., Webling K., Steinhof, A., Langel Ü. and Ström AL. (2013). Inhibition of autophagy via p53-mediated disruption of ULK1 in a SCA7 polyglutamine disease model. Journal of Molecular Neuroscience, in press. DOI: 10.1007/s12031-013-0012-x
 
Ajayi A., Yu X. and Ström AL. (2013). The role of NADPH oxidase (NOX) enzymes in neurodegenerative disease. Review article in Frontiers in Biology, 8(2): 175–188
 
Ajayi A., Yu X., Lindberg S., Langel Ü. and Ström AL. (2012). Expanded ataxin-7 cause toxicity by inducing ROS production from NADPH oxidase complexes in a stable inducible Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) model. BMC Neuroscience 2012, 13:86.
 
Yu X., Ajayi A., Boga NR. and Ström AL. (2012). Differential Degradation of Full-length and Cleaved Ataxin-7 Fragments in a Novel Stable Inducible SCA7 Model. Journal of Molecular Neuroscience, Jun;47(2):219-33.
 
Shi P., Ström AL., Gal J. and Zhu H.. (2010). Effects of ALS-related SOD1 mutants on dynein- and KIF5-mediated retrograde and anterograde axonal transport. Biochem Biophys Acta, 2010, Sep;1802(9):707-716
 
Gal J, Ström AL, Kwinter DM, Kilty R, Zhang J, Shi P, Fu W, Wooten MW, Zhu H. (2009). Sequestosome 1/p62 links familial ALS mutant SOD1 to LC3 via an ubiquitin-independent mechanism. J Neurochem.Nov;111(4):1062-73
 
Ström A-L.,  Shi P., Zhang F., Gal J., KiltyR., HaywardL. and Zhu H.. Interaction with dynein-mediated retrograde transport system facilitates formation of large aggregates / inclusions of familial ALS SOD1 mutants. JBC, 2008, Aug 15;283(33):22795-805.
 
Gal J., Ström A-L., Kilty R., Zhang F. and Zhu H.. p62/Sequestosome 1 is upregulated and enhances aggregate formation in model systems of familiar amyotrophic lateral sclerosis. JBC, 2007, Apr 13;282(15):11068-77.
                     
Zhang F., Ström A-L., Fukada K., Lee S., Hayward L. and Zhu H.. Interactions between familial ALS-linked SOD1 mutants and the dynein complex: Implications of retrograde axonal transport in ALS. JBC, 2007, Jun 1;282(22):16691-9.
 
Ström A-L., Forsgren, L. and Holmberg, M.. A role for both expanded and wild type ataxin-7 in transcriptional regulation. Neurobiology of Disease, 2005, 20(3):646-55.
 
Ström A-L., Forsgren L. and Holmberg, M.. Identification of spinocerebellar ataxia type 7 isoform SCA7b in mice. BBA gene structure and expression, 2005, 20;1731(3):149-53.
 
Jonasson J, Ström A-L., Hart P., Brännström T., Forsgren L. and Holmberg M.. Expression of ataxin-7 in CNS and non-CNS tissue of normal and SCA7 individuals. Acta Neuropathologica, 2002, 104(1): 29-37. 
 
Ström A-L., Jonasson J., Hart P., Brännström T., Forsgren L. and Holmberg M.. Cloning and expression analysis of the murine homolog of the Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) gene. Gene, 2002, 285: 91-99.