Information också på engelska, länk till den engelska hemsidan

Nervcellens signaler viktiga för förståelse av Alzheimer

Demenssjukdomen Alzheimer bryter långsamt ned hjärnan hos den drabbade. Men hur ser händelseförlopp och orsakssamband ut på cellnivå? Det studerar Kerstin Iverfeldt och hennes forskargrupp, något som förhoppningsvis kan bidra till bättre behandling.

Cirka 20 000 svenskar insjuknar i Alzheimer varje år. Minnesförluster och svårigheter att utföra vardagliga rutiner är tidiga tecken. I takt med att sjukdomen långsamt utvecklas får den drabbade allt svårare att klara sig själv. Så småningom leder det till personlighetsförändringar och en för tidig död.

I dag finns inga bra behandlingsmetoder, men tack vare vetenskapliga framsteg på senare år, bland annat inom biokemi och genetik, börjar forskarna knyta förhoppningar att hitta verksamma läkemedel. En av dem som arbetar med grundläggande förståelse av sjukdomen är docent Kerstin Iverfeldt. Hon leder fyra forskare vid Institutionen för neurokemi, Stockholms universitet.
– Vi koncentrerar oss på vilka signaler som är förändrade inne i cellen och hur detta är kopplat till de negativa effekterna, säger Kerstin Iverfeldt.

Nervceller förlorar koppling

Hjärnans fantastiska egenskaper är beroende av en oerhört förfinad kommunikation mellan nervceller. Kommunikationen sker via synapser, kopplingar mellan nervcellens utskott och en annan cell. Hos Alzheimerpatienter sker en tillbakabildning av utskotten. Det innebär att nervcellerna förlorar kopplingen med varandra och så småningom dör. Den tyske läkaren Alois Alzheimer, som 1906 blev den förste att beskriva sjukdomen, konstaterade att det fanns så kallade plack mellan nervcellerna.

På 1980-talet togs ytterligare ett viktigt steg i att förstå sjukdomens orsaker. När forskare studerade vävnad hos döda Alzheimerpatienter (fortfarande är det först när en patient obduceras som sjukdomen säkert kan bekräftas) upptäcktes att placken består av kompakta ansamlingar av ett proteinfragment som produceras av cellerna själva, amyloid.

Hur tillverkas amyloid?

Proteinfragmenten försämrar nervcellernas förmåga att hantera stress, men är även i höga halter dödligt giftigt för cellerna. Det är ännu inte helt bevisat, men de flesta forskare tror att ansamlingen av amyloid är orsaken till Alzheimer, berättar Kerstin Iverfeldt. Hon och hennes forskarlag intresserar sig därför för hur amyloid tillverkas. Kan man förstå det finns möjlighet att hitta substanser som minskar plackbildningen.
– Vår uppgift är att förstå nervcellens signaler. Sen kan vi möjligen hitta sätt att bromsa sjukdomen, genom att minska den signal i cellen som resulterar i bildning av amyloid, säger Kerstin Iverfeldt.

Amyloid bildas när det större proteinet APP klyvs av enzymer. Det är en naturlig process som sker i nervcellernas membran, både hos fullt friska och hos alzheimersjuka. Problemet är att APP kan klyvas på två olika sätt. I det ena fallet bildas inget amyloid, men med jämna mellanrum klipps APP sönder så att amyloid frigörs och kan ansamlas i hjärnan. Om denna skadliga klyvning överväger kan Alzheimers sjukdom utvecklas.

Ofarlig klyvning möjlig?

Är det möjligt att bromsa den skadliga klyvningen av APP och istället förmå cellen att oftare klyva APP på det ofarliga sättet? Då skulle ansamlingen av amyloid kunna hejdas, liksom utvecklingen av Alzheimer. Kerstin Iverfeldt och hennes kollegor försöker därför kartlägga de många signaler i cellen som föregår klyvningen. Men verkligheten är inte lika enkel som den som ritas upp i läroboken, konstaterar Kerstin Iverfeldt.
– Hur olika signalmolekyler fungerar i cellen är komplext. Det är spännande, men svårt att få en helt klar bild av signalvägarna i cellen som kan påverka bildning av amyloid.

Substanser stimulerar cellen

Steg för steg försöker man kartlägga de olika mekanismerna - från det att cellen börjar producera de enzymer som ansvarar för APP-klyvningen, tills det att enzymet och APP finns tillsammans på rätt ställe. Genom att stimulera cellen med olika substanser och sedan analysera hur APP-klyvningen påverkas, kan Kerstin Iverfeldt och hennes kollegor förstå avgörande cellmekanismer bakom uppkomsten av Alzheimer.

Stor hjälp har man av kollegorna vid institutionen. Professor Ülo Langel och hans forskargrupp tillverkar en sorts proteinfragment som har förmåga att ta sig igenom det vanligtvis svårforcerade cellmembranet. Dessa proteinfragment kan användas för att föra in substanser och läkemedel in i cellen.

Forskningen sker än så länge på djur- och människoceller i laboratoriet. För att förstå konsekvenserna i levande människor måste resultaten från dessa experiment kombineras med resultat från medicinska studier av andra forskargrupper.
– Tillsammans försöker vi tolka svaret på frågan: Vad betyder våra resultat för vad som faktiskt händer i hjärnan?

Arbetet är tidskrävande. Att få fram ett fungerande läkemedel mot Alzheimer ligger många år framåt. Men på väg dit bidrar Kerstin Iverfeldt och hennes kollegor till värdefull kunskap om hur hjärnans celler fungerar.

Text: Henrik Lundström

 
 
labgroup smaller
 
 
 

Maj 2011
Ylva Strååt, Tom Gatsinzi, Elena Ivanova, Kristin Jacobsen, Linda Tracy, Niina Koistinen, Veronica Ramberg, Kerstin Iverfeldt

Utvalda Publikationer:

Darsalia V, Mansouri S, Ortsater H, Olverling A, Nozadze N, Kappe C, Iverfeldt K, Tracy LM, Grankvist N, Sjöholm Å, and Patrone C. Glucagon-like peptide-1 receptor activation reduces ischaemic brain damage following stroke in Type 2 diabetic rats. Clinical Science, 122(9-10):473-483, 2012 
 
Gatsinzi T, Iverfeldt K. Sensitization to TRAIL-induced apoptosis in human neuroblastoma SK-N-AS cells by NF-κB inhibitors is dependent on reactive oxygen species (ROS). Journal of Neurooncology, 104: 459-472, 2011
 
Figueroa R, Ramberg V, Gatsinzi T, Samuelsson M, Zhang M, Iverfeldt K, Hallberg E. Anchored FRET sensors detect local caspase activation prior to neuronal degeneration. Molecular Neurodegeneration, 6: 35, 2011
 
Ramberg V, Tracy L, Samuelsson M, Nilsson LGN, & Iverfeldt K. The CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP) δ is differently regulated by fibrillar and oligomeric forms of the Alzheimer amyloid-β peptide. Journal of Neuroinflammation, 8: 34, 2011
 
Jacobsen KT, Iverfeldt K. O-GlcNAcylation increases non-amyloidogenic processing of the amyloid-β precursor protein (APP). Biochemical Biophysical Research Communication, 404:882-886, 2011
 
Jacobsen KT, Adlerz L, Multhaup G, Iverfeldt K. Insulin-like growth factor-1 (IGF-1)-induced processing of amyloid-β precursor protein (APP) and APP-like protein 2 is mediated by different metalloproteinases. Journal of Biological Chemistry, 285:10223-10231, 2010
 
Jacobsen KT, Iverfeldt K. Amyloid precursor protein and its homologues: a family of proteolysis-dependent receptors. Cellular and Molecular Life Sciences, 66:2299-2318, 2009
 
Adlerz L, Holback S, Multhaup G, Iverfeldt K. IGF-1-induced processing of the amyloid precursor protein family is mediated by different signaling pathways. Journal of Biological Chemistry, 282:10203-10209, 2007
 
Fisher L, Samuelsson M, Jiang Y, Ramberg V, Figueroa R, Hallberg E, Langel U, Iverfeldt K. Targeting cytokine expression in glial cells by cellular delivery of an NF-κB decoy. Journal of Molecular Neuroscience, 31:209-219, 2007